
Presentata nel 2021 in occasione del centenario dell’azienda, la nuova V100 Mandello è stata equipaggiata con un propulsore nuovo, base di una famiglia di motociclette di nuova generazione per gli anni successivi: un motore “compact block”, a V trasversale di 90°, compatto e leggero, decisamente più corto di quello della V85 TT, con le teste ruotate di 90 gradi, aumentando così l’abitabilità a bordo e razionalizzando la posizione dei componenti della linea di aspirazione e dell’iniezione elettronica.
Distribuzione a doppio albero a camme in testa con bilancieri a dito e quattro valvole per cilindro, comandati a catena; lubrificazione a carter umido; raffreddamento a liquido, frizione in bagno d’olio dotata di comando idraulico; trasmissione finale ad albero cardanico con monobraccio in alluminio dallo sviluppo molto lungo e posizionato sulla sinistra: queste le principali novità tecniche introdotte dalla Moto Guzzi.
Infine, l’aerodinamica adattativa: la posizione dei deflettori ai lati del serbatoio è regolabile automaticamente a seconda della velocità di guida e della mappatura del motore utilizzata.

La versione S della V100 è stata equipaggiata con sospensioni a regolazione elettronica della svedese Ohlins e cambio elettronico.
| Motore | bicilindrico a V di 90°, quattro tempi |
| Cilindrata | 1042 cm³ |
| Alesaggio | 96 mm |
| Corsa | 72 mm |
| Potenza | 115 CV a 8700 giri/min |
| Rapporto di compressione | 12,6:1 |
| Frizione | a comando idraulico |
| Cambio | a sei rapporti con comando a pedale |
| Trasmissione | primaria a ingranaggi elicoidali, secondaria ad albero |
| Telaio | a traliccio in tubi |
| Passo | 1475 mm |
| Sospensione anteriore | forcella teleidraulica a steli rovesciati |
| Sospensione posteriore | monobraccio in alluminio con monoammortizzatore |
| Pneumatici | anteriore 120/70 R-17″, posteriore 190/55 R-17″ |
| Freni | a disco: anteriore doppio manuale e a pedale, posteriore a pedale |
| Peso | 212 kg (233 kg in ordine di marcia) |
| Velocità massima | |
| Capacità serbatoio | 17,5 litri |